Explorando variaciones en los síntomas del virus del herpes

Las variaciones en los síntomas pueden relacionarse con diferencias en la expresión de genes de cepas, hallan los investigadores.

Mangold y col. demuestran que la infección por HSV-1 induce diferencias transcripcionales específicas de la cepa en neuronas humanas infectadas. La micrografía electrónica de barrido (aumento de 5,77 K) muestra una célula neuronal SH-SY5Y humana completamente diferenciada, como se utiliza en este estudio. IMAGEN: Colleen Mangold, Penn State

¿Por qué algunas personas con herpes labial alrededor de los labios experimentan lesiones dolorosas, mientras que otras no tienen ningún síntoma y aún así transmiten el virus? Un nuevo estudio realizado en Penn State encuentra que estas diferencias podrían deberse a variaciones en la forma en que ciertas cepas de herpes simple (HSV-1), el virus que causa el herpes labial, así como el herpes genital, activan la expresión génica en las neuronas.


“El VHS-1 ocurre en más de la mitad de la población mundial”, dijo Moriah Szpara, profesor asociado de biología y bioquímica y biología molecular. “No solo causa problemas recurrentes, como herpes labial y herpes genital, sino que investigaciones recientes han implicado a la infección crónica por HSV-1 con el desarrollo de enfermedades más adelante en la vida, incluidas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer”.


Szpara explicó que el ciclo de vida del HSV-1 comienza al entrar en contacto con las superficies mucosas, donde invade las células de la piel, se replica y puede inducir la formación de lesiones locales. El virus también entra en las terminaciones nerviosas locales de la piel y transita hacia las neuronas del sistema nervioso. Allí, el virus puede permanecer inactivo hasta que se reactive en futuras ocasiones. Se cree que el daño neuronal y las respuestas inmunitarias del huésped desencadenadas por reactivaciones virales contribuyen a la neurodegeneración a largo plazo.


“Dado que cada persona porta una versión sutilmente diferente de HSV-1, esto podría explicar algunas de las variaciones en las respuestas humanas a la infección; por ejemplo, por qué las personas tienen diferentes desencadenantes de sus brotes o por qué algunas personas experimentan llagas más dolorosas. Las diferencias en la frecuencia de los brotes virales, o en los patrones de expresión génica inducidos por virus, también podrían afectar las diferentes tasas a las que las personas con infecciones crónicas desarrollan enfermedades neurodegenerativas".


Para investigar las causas de esta variación en las respuestas, Szpara y sus colegas infectaron células neuronales humanas con una de las tres cepas de HSV-1 que se sabe que difieren en su capacidad para causar enfermedades en el sistema nervioso. A continuación, utilizaron una secuenciación profunda para identificar y cuantificar los transcriptomas, el conjunto completo de ARN mensajeros (ARNm) fabricados en una célula en un momento dado, de las neuronas durante la infección por HSV-1.


Según Szpara, cuando una célula neuronal se infecta con HSV-1, el transcriptoma resultante incluye la colección completa de ARNm producidos tanto por la neurona humana como por el virus HSV-1. Al observar el momento y la cantidad de ARNm expresados ​​durante la infección, los científicos pueden obtener información sobre las proteínas que pronto se producirán a partir de esos ARNm. Son las proteínas virales y la nueva progenie viral producidas durante la infección las que finalmente conducen a problemas de salud.


“Al examinar simultáneamente los transcriptomas virales y neuronales en las células infectadas, pudimos observar la interacción entre el momento de la producción de ARNm viral y la producción de proteínas, y las consiguientes respuestas del huésped”, dijo Szpara.


Los científicos utilizaron dos técnicas adicionales, tinción por inmunofluorescencia de neuronas y transferencia Western para los niveles de proteínas virales, para observar los resultados de la expresión de genes virales y del huésped. También utilizaron microscopía electrónica de barrido para observar directamente los cambios en la morfología neuronal durante la infección.


Sus hallazgos aparecieron en línea en PLOS Pathogens el 22 de marzo.


Los investigadores encontraron que diferentes variantes genéticas de HSV-1 inducen diferentes patrones de expresión génica en células neuronales humanas. Específicamente, encontraron que las variantes virales expresaban sus genes a diferentes velocidades y cantidades, lo que probablemente contribuye a los diferentes tiempos y severidad de los síntomas dentro de los huéspedes. Por ejemplo, descubrieron que una de las variantes, que exhibe menor virulencia en modelos animales, muestra un ritmo diferente y aparentemente retrasado de expresión de genes virales y del huésped en las neuronas. En otro ejemplo, encontraron que una variante causaba mayores cambios en la expresión de genes involucrados en la adhesión celular (o la capacidad de las células para unirse entre sí), lo que podría afectar la propagación del VHS-1 de célula a célula.


El equipo también descubrió que estos diferentes patrones de expresión genética dependían de si la célula infectada era una neurona o un tipo de célula de la piel.


“Juntos, estos datos demuestran la importancia de estudiar los factores específicos de la cepa del virus y el tipo de célula que pueden contribuir a la neurovirulencia in vivo. También destaca la especificidad de las interacciones HSV-1-huésped ”, dijo Szpara. "Nuestro estudio sugiere que las diferencias observadas entre las variantes virales en modelos basados ​​en células como las neuronas pueden usarse para ayudar a comprender las interacciones más complejas de los virus con los huéspedes".


Otros autores del artículo incluyen a Colleen Mangold, becaria postdoctoral en entomología; Molly Rathbun, estudiante de posgrado en bioquímica y biología molecular; Daniel Renner, científico computacional de los Institutos de Ciencias de la Vida Huck; y Chad Kuny, profesor asistente de investigación de biología.


Esta investigación fue apoyada por Penn State, el Departamento de Salud de Pensilvania, la Asociación Estadounidense del Corazón y los Institutos Nacionales de Salud.



Más información: "Viral infection of human neurons triggers strain-specific differences in host neuronal and viral transcriptomes", Colleen A. Mangold et al. PLOS Pathogens (2021). DOI; https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009441


Nota original: PENN STATE

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